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RP2E INRA Université de Lorraine

Masters - Thèses - HDR

Mobilisation de l’acide arachidonique et sensibilité au peptide beta-amyloïde

Thèse de l'Université de Lorraine soutenue le 14 déc 2015

Thomas, M.

2015

La maladie d’Alzheimer (MA) constitue un problème majeur de santé publique au niveau mondial. Cette pathologie se traduit par des atteintes de la mémoire reposant sur des dysfonctionnements synaptiques induits par les oligomères de peptide β-amyloïde (Aβ), agents majeurs de la MA. Ceux-ci activent la phospholipase A2 cytosolique (cPLA2) qui libère l’acide arachidonique (ARA) des phospholipides (PL) membranaires neuronaux. L’acyl-CoA synthétase 4 (ACSL4) peut contrebalancer cette libération en favorisant la réincorporation d’ARA dans les PL membranaires. L’ARA, acide gras polyinsaturé ω-6 majoritaire du cerveau, intervient dans la plasticité synaptique et la neuroinflammation. Par ailleurs, il constitue, avec ses précurseurs ω-6, une part croissante des apports lipidiques dans l’alimentation occidentale. Alors que beaucoup d’études ont porté sur le rôle des ω-3 et de l’acide docosahexaénoïque (DHA), peu d’études ont été consacrées à l’influence de l’ARA dans la MA. C’est pourquoi nous avons entrepris d’étudier la mobilisation de l’ARA et son effet sur la sensibilité au peptide Aβ. Dans une première approche, nous avons étudié l’influence d’un régime riche en ARA et acide linoléique sur un modèle murin de la MA sans modifier les proportions en acides gras saturés et ω-3 par rapport au régime contrôle. Dans ce modèle basé sur une injection intracérébroventriculaire d’oligomères Aβ, nous avons montré qu’un apport alimentaire en ARA affecte la mémoire à court terme et sensibilise les capacités d’apprentissage au peptide Aβ. Ces altérations cognitives sont associées à des diminutions d’expression des récepteurs α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic et de l’ACSL4, une prolifération astrocytaire ainsi qu’une incorporation plus importante en ARA dans les espèces phospholipidiques phosphatidylsérine et phosphatidyléthanolamine (PE). Les niveaux d’incorporation de l’ARA dans les PL cérébraux reflètent des modifications plus marquées dans les acides gras érythrocytaires et hépatiques. Dans une deuxième approche, la différenciation de la lignée cellulaire murine hippocampique HT22 nous a permis de montrer que l’ACSL4 intervenait dans l’incorporation de l’ARA et dans l’équilibre ARA/DHA, notamment dans les espèces PE. Cela indique que des apports alimentaires excessifs en ARA peuvent constituer un facteur d’aggravation de la MA et que les niveaux d’activité d’enzymes assurant la mobilisation de l’ARA dans les PL cérébraux, comme la cPLA2 et l’ACSL4, peuvent moduler ce risque. La caractérisation de ces niveaux d’expression pourrait permettre de définir des groupes d’individus à risque vis-à-vis de la MA.

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