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Lipides alimentaires, remodelage membranaire et risque neurodégénératif associé au vieillissement cérébral

Le vieillissement est un phénomène complexe et inévitable qui implique des processus moléculaires multiples, progressifs et induits par divers facteurs individuels et environnementaux. Ce phénomène devient pathologique lorsqu’il s’accélère ou s’aggrave en conséquence d’effets délétères combinant l’influence du temps et de la génétique à celle de l’exposition, chronique ou aigüe, aux différents facteurs de risque environnementaux, notamment ceux liés aux habitudes de vie et à l’alimentation. Ainsi, la dérégulation du métabolisme lipidique et les dyslipidémies sont de plus en plus clairement incriminées dans le vieillissement pathologique, contribuant notamment aux maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer [1].
De nombreuses études menées aussi bien chez l’animal que chez l’homme ont démontré le rôle bénéfique des acides gras polyinsaturés de type oméga-3 sur le fonctionnement cérébral et la prévention du déclin cognitif lié à l’âge [2]. Plusieurs travaux dont les nôtres ont démontré que chez la souris âgée, la membrane neuronale a subi des remodelages significatifs contribuant à rendre le cerveau plus sensible et vulnérable aux processus neurodégénératifs [3]. Plus récemment, en suivant le récepteur du CNTF (facteur neurotrophique ciliaire) comme modèle d’étude, nous avons aussi constaté que cette réorganisation des membranes neuronales est associée à une perte de fonctionnalité du récepteur chez la souris âgée. De tels réarrangements membranaires sont également observés en conséquence d’une alimentation riche en acides gras saturés, alors que des apports contrôlés en acides polyinsaturés de type oméga-3, en particulier l’acide docosahexaénoïque (DHA, C22:6 n-3), sont capables de les prévenir en maintenant un environnement lipidique optimal aux protéines membranaires [4]. Grâce aux modèles animaux et cellulaires développés au laboratoire [5-7], nous chercherons à préciser l’impact du remodelage de la membrane neuronale par l’âge et/ou les lipides alimentaires sur d’autres types de protéines membranaires clés du fonctionnement neuronal, telles que d’autres récepteurs ou les protéines impliquées dans la neurotransmission. Nous pourrons ainsi (i) connaître la nature et l’étendue des dysfonctionnements neuronaux pouvant être associés à ces mécanismes de remodelage, (ii) préciser l’impact des principaux facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer (âge, apports lipidiques déséquilibrés) sur la fonctionnalité des protéines de la membrane neuronale, (iii) concevoir des stratégies nutritionnelles préventives capables de préserver leur fonctionnalité dans des conditions à risque.

À l’issue de ce projet de thèse, nous devrions ainsi pouvoir élucider les aspects mécanistiques expliquant les liens entre le vieillissement et la susceptibilité aux processus neurodégénératifs. Ceci permettra d’identifier des conditions assurant la persistance chez l’individu âgé de cibles ou de voies thérapeutiques fonctionnelles pouvant être sollicitées efficacement. Les résultats attendus devraient alors pouvoir initier de nouvelles pistes de traitement contre la maladie d’Alzheimer.

Pour plus d'information : http://rp2e.univ-lorraine.fr/index.php?id=5