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RP2E INRA Université de Lorraine

Masters - Thèses - HDR

Validation fonctionnelle d’une nouvelle stratégie thérapeutique prévenant la dégénérescence et les troubles cognitifs associés dans des modèles murins de la Maladie d’Alzheimer

Thèse de l'Institut National Polytechnique de Lorraine soutenue le 14 novembre 2011

Garcia, P.

2011

Aucun traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) n’existe, justifiant le développement de stratégies thérapeutiques. La toxicité des
oligomères solubles du peptide amyloïde ? soluble (A?) est centrale dans les pertes synaptiques et cellulaires précoces dans la maladie.
Dans le cadre de cette hypothèse, nous proposons qu’empêcher ces effets puisse prévenir le déclin cognitif dans la MA. Les facteurs
neurotrophiques sont de bons candidats pour prévenir la mort cellulaire mais nécessitent une application ciblée et continue. Nous avons
utilisé la technologie d’encapsulation cellulaire pour produire des bioréacteurs implantables contenant des cellules C2C12 sécrétant le
facteur neurotrophique ciliaire (CNTF). Notre objectif était d’établir la preuve du concept que la production à long terme de CNTF in situ
dans le cerveau puisse prévenir les déficits cognitifs liés à l’A?.
Nos études prouvent que le CNTF produit par les bioréacteurs prévient la cytotoxicité et l’apoptose induites par le peptide A? in vitro. La
neuroprotection dépend de l’activation de la PI3-Kinase et du facteur STAT3. In vivo, l’implantation des bioréacteurs dans le cerveau
prévient les troubles cognitifs induits par l’injection intracérébrale d’A? ou retarde leur apparition chez la souris Tg2576. Dans nos deux
modèles précliniques de la MA, la protection comportementale est associée au maintien des protéines synaptiques dans l’hippocampe.
Aussi, la production in situ de CNTF est une approche thérapeutique préventive efficace contre la toxicité et les déficits cognitifs liés à l’A?.
Ces résultats suggèrent également que l’implantation de cellules encapsulées est un bon procédé pour délivrer des molécules
thérapeutiques au cerveau.

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