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RP2E INRA Université de Lorraine

Communications

Le vieillissement cérébral et la fonctionnalité d’une cible thérapeutique neuronale d’intérêt dans la maladie d’Alzheimer

1ère Journée Scientifique du Pôle Scientifique Biologie, Médecine, Santé, Université de Lorraine, 07 juillet, Vandoeuvre-lès-Nancy, France

Colin, J., Gregory-Pauron, L., Lanhers, M.-C., Corbier, C., Claudepierre, T., Yen, F.T., Oster, T., Malaplate-Armand, C.

2017

Les facteurs de risque (âge, dyslipidémies) sont associés à des anomalies du métabolisme lipidique et de l’organisation des membranes. Avec le temps, la détérioration de la qualité des membranes neuronales constituerait un environnement lipidique inadéquat responsable de la perte de fonctionnalité de protéines dont l’activité dépend de l’organisation des microdomaines membranaires et dont certaines sont des cibles thérapeutiques potentielles (1). Nous avons évalué l’impact des anomalies membranaires induites par ces facteurs de risque sur la réponse pharmacologique du facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), une molécule validée comme neuroprotectrice contre le stress amyloïde (2).  L’organisation membranaire, la localisation des sous-unités de CNTFR dans les zones rafts et non-rafts ainsi que leur association entre elles pour former un complexe récepteur actif ont été évaluées chez des souris âgées de 6 et 18 mois exposées à divers régimes alimentaires [standard, hyperlipidique, enrichi en acides gras polyinsaturés (AGPI) ω3] pendant 10 semaines, La fonctionnalité du CNTFR et l’activité neuroprotectrice du CNTF ont été évaluées en mesurant les réponses de STAT3 et ERK1/2 au CNTF, et en testant ses effets protecteurs contre les atteintes mnésiques dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (MA). L’âge et la dyslipidémie entrainent des altérations comparables aussi bien concernant la microarchitecture des membranes cérébrales, l’exclusion des sous-unités de CNTFR des rafts que le développement d’une résistance du récepteur au CNTF. Parallèlement, l’effet protecteur du CNTF contre les troubles mnésiques induits par le peptide Aβ observés chez la souris de 6 mois sous régime standard est atténué par ces conditions suggérant qu’elles altèrent la fonctionnalité de cette cible thérapeutique. Au contraire une supplémentation en AGPI ω3 chez les souris de 18 mois restaure une organisation membranaire compatible avec la fonctionnalité de CNTFR et préserve la réponse neuroprotectrice du CNTF suggérant que des stratégies préventives nutritionnelles optimisées pourraient représenter des traitements adjuvants pour la MA (3).

Références

  1. Colin J, et al. Membrane raft domains and remodeling in aging brain.  Biochimie. 130:178-187 2016.
  2. Garcia P, et al Ciliary neurotrophic factor cell-based delivery prevents synaptic impairment and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease.  J Neurosci. 30:7516-7527, 2010.
  3. Colin J, et al. Maintenance of membrane organization in the aging mouse brain as the determining factor for preventing receptor dysfunction and for improving response to anti-Alzheimer treatments. Neurobiol Aging. 54:84-93, 2017.

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